Interventi anti-età: esiste l’elisir di lunga vita?
a cura della Prof.ssa Maria Vittoria Barone
Questa serie di articoli ha lo scopo di aggiornare al meglio delle conoscenze scientifiche gli operatori sanitari ed il pubblico in generale per implementare e diffondere comportamenti virtuosi volti al mantenimento dello stato di salute per quanto più tempo è possibile.
Il fenomeno dell’invecchiamento è una caratteristica intrinseca della vita, una necessità biologica apparentemente imprescindibile. La possibilità di manipolare il fenomeno dell’invecchiamento ha affascinato gli esseri umani probabilmente da tempo immemorabile.
Evidenze recenti stanno prospettando un quadro in cui i regimi dietetici a basso contenuto calorico e l’esercizio fisico possono portare ad una senescenza in salute e negli anni più recenti sono state suggerite diverse strategie farmacologiche per contrastare l’invecchiamento. Sorprendentemente, gli interventi più efficaci proposti fino ad oggi convergono su pochi processi cellulari, in particolare le vie di segnale attivate dai nutrienti, l’efficienza dei mitocondri, la proteostasi e l’autofagia (1) . E’ facilmente intuibile che una volta conosciuti i meccanismi molecolari alla base dell’invecchiamento la ricerca scientifica si sia focalizzata nella sperimentazione di farmaci e comportamenti con proprietà di estensione della durata della vita o della salute.
Per descrivere in breve i progressi affidabili nella ricerca antietà, in questa breve review, considereremo solo gli interventi che soddisfano almeno tre criteri: 1) promozione della durata della salute e / o dell’estensione della vita; 2) la convalida in almeno tre modelli animali; e 3) conferma da parte di almeno tre diversi laboratori.
Ci sono solo pochi interventi di invecchiamento in letteratura che hanno soddisfatto criteri così rigorosi tra questi bisogna annoverare:
1) Stili di vita. Regimi di digiuno, restrizione calorica, esercizio fisico
2) L’uso di composti a basso peso molecolare, tra cui spermidina, metformina, resveratrolo e rapamicina. Da un punto di vista molecolare, questi interventi possono agire attraverso meccanismi epigenetici (acetilazione / metilazione dell’istone), sulla via dell’insulina / TOR, la via di segnalazione di Ras, la funzione mitocondriale, la proteostasi, l’autofagia e la resistenza allo stress.
In questa breve review, ci soffermeremo principalmente sugli interventi farmacologici sperimentati.
Sebbene praticamente tutte le persone obese sappiano che una perdita di peso stabile ridurrebbe il loro elevato rischio di malattie metaboliche e aumenterebbe le loro probabilità complessive di sopravvivenza, solo il 20% delle persone in sovrappeso è in grado di perdere il 10% del proprio peso per un periodo di almeno 1 anno. Un comportamento simile può essere riscontrato nella maggior parte della popolazione per quanto riguarda la scelta del cibo e l’esercizio, probabilmente perché la soddisfazione acuta del comfort ha la precedenza sui potenziali benefici a lungo termine che i cambiamenti dello stile di vita portano. Pertanto, i farmaci che possono funzionare come mimetici della restrizione calorica (RC) hanno attirato un’ampia attenzione negli ultimi anni, con alcuni di essi che hanno prodotto risultati promettenti negli attuali studi antietà.
Il resveratrolo è un polifenolo che si trova nell’uva e nel vino rosso. Il suo potenziale per promuovere la durata della vita è stato identificato per la prima volta nel lievito, e da allora ha guadagnato fama perché è stato suggerito come responsabile del cosiddetto paradosso francese (i produttori di vino francesi non soffrono di malattie cardiovascolari pur godendo una dieta ricca di grassi).
Nelle scimmie alimentate con una dieta ricca di zuccheri e grassi, l’integrazione di resveratrolo ha attenuato l’infiammazione periferica nel tessuto adiposo, mantenuto l’omeostasi pancreatica prevenendo la de-differenziazione delle cellule B e migliorato la funzione vascolare. Il trattamento con reservatrolo prolunga la durata della vita dei topi alimentati con una dieta ricca di grassi o nutriti a giorni alterni, ma non dei topi che mangiano regolarmente. Questo composto polifenolico prolunga la vita delle mosche, dei vermi e la durata della vita replicativa del lievito, ma non la durata cronologica del lievito. Tuttavia, dati recenti affermano che il grado di estensione della durata della vita in vermi e mosche con una dieta a base di resveratrolo potrebbe essere inferiore a quanto riportato in precedenza.
Il resveratrolo offre protezione nei modelli di malattie associate allo stress e all’età, tra cui sovralimentazione cronica, insulino-resistenza, diabete di tipo 2 e disfunzione cardiovascolare. I meccanismi alla base di questi effetti possono fare affidamento sul fatto che il resveratrolo imita alcune delle azioni metaboliche della RC, come suggerito da una serie di studi sull’uomo.
Il resveratrolo interagisce con molti bersagli legati allo stress nella cellula, inclusa la deacetilasi SIRT1 dipendente dal NAD + dei mammiferi. SIRT1 è un membro di una famiglia di proteine (sirtuine) che sono state collegate alla longevità in lieviti, mosche e vermi. Tuttavia, recenti prove sui mammiferi suggeriscono una connessione tra le sirtuine e una funzione di promozione della longevità; per esempio, uno studio indica che la sovraespressione cerebrale specifica di SIRT1 è sufficiente per promuovere la longevità nei topi. Nel complesso, è chiaro che il trattamento con resveratrolo o la sovraespressione di SIRT1 previene diverse malattie associate all’età e condizioni patogene ad essa collegate, tra cui lo stress ossidativo nel cuore che invecchia, la neurodegenerazione o il diabete.
E’ importante notare che l’attivazione dell’autofagia da parte del resveratrolo è necessaria per prolungare la durata della vita in Caenorhabditis elegans (C. elegans).
La rapamicina, è un inibitore della chinasi TOR, è un prodotto naturale secreto da un batterio del suolo originariamente scoperto sull’isola di Pasqua (noto anche come Rapa Nui, da cui il nome rapamicina). Prima della sua introduzione nel campo dell’antiaging, la rapamicina era già ben nota come farmaco immunosoppressore per il trattamento del rigetto dopo il trapianto.
La rapamicina è un forte induttore dell’autofagia e prolunga la durata della vita in tutti gli organismi testati finora, inclusi lieviti, mosche, vermi e topi. I topi di mezza età con una dieta integrata con rapamicina sono sopravvissuti significativamente più a lungo. Tuttavia, le potenti proprietà immunosoppressive della rapamicina lo rendono inadatto per prolungare la durata della vita negli esseri umani. Inoltre, è stato riscontrato che la somministrazione a lungo termine della rapamicina causa una varietà di effetti collaterali nei pazienti, tra cui una ridotta guarigione delle ferite, anemia, proteinuria, polmonite e ipercolesterolemia.
La funzione inibitoria su TOR (mTOR) della rapamicina promuove la resistenza all’insulina e il diabete nei topi da laboratorio.
È interessante che l’alimentazione intermittente con rapamicina, apre nuove opportunità per evitare l’immunosoppressione e i suoi effetti potenzialmente dannosi sull’estensione della durata della vita. A causa delle sue proprietà antiproliferative, la rapamicina o i suoi analoghi (rapalogs) sono usati come farmaci antitumorali.
La spermidina è una poliammina presente in natura che innesca l’autofagia ed è associata all’estensione della durata della vita quando integrata con una appropriata dieta in lieviti, mosche e vermi.
Le concentrazioni di spermidina endogena diminuiscono con l’età dell’organismo, anche negli esseri umani ad eccezione dei centenari.
Le iniezioni acute di spermidina nei topi attivano l’autofagia in più organi. L’impatto degli effetti a lungo termine della spermidina sull’autofagia non è ancora chiaro. È stato scoperto che la spermidina impedisce una serie di patologie neurologiche e induce l’autofagia neuronale. Inibisce la neurodegenerazione, allevia la disfunzione motoria in un modello murino per la demenza frontotemporale indotta dall’aggregazione TDP-43 e la sclerosi laterale amiotrofica.
Inoltre, la perdita di memoria associata all’età nelle mosche è invertita dalla spermidina in modo dipendente dall’autofagia. Nelle cellule di lievito, la spermidina controlla la trascrizione dei geni rilevanti per l’autofagia attraverso l’ipoacetilazione di diverse regioni del promotore. Curiosamente, la regione promotrice di ATG7, un gene essenziale per l’autofagia, rimane selettivamente acetilata, il che consente la sua trascrizione in uno stato di silenziamento genico generale.
L’estensione della durata della vita in due modelli murini di breve durata è stata segnalata dopo la somministrazione orale di spermidina o la sovraregolazione della produzione di poliamine batteriche nell’intestino. È possibile che fattori diversi dalle poliammine siano secreti anche dai batteri intestinali per influenzare la longevità.
La metformina, una biguanide isolata per la prima volta dal lillà francese, è il farmaco più prescritto per il trattamento del diabete di tipo 2. La metformina riduce la gluconeogenesi epatica e aumenta la sensibilità all’insulina.
È un potente attivatore indiretto della protein chinasi attivata dall’adenosina monofosfato (AMPK), un enzima coinvolto nell’equilibrio energetico cellulare e dell’intero organismo, nonché nel metabolismo del glucosio e dei grassi. È interessante notare che AMPK è anche indotto dalla RC. Dopo l’esposizione alla metformina, l’AMPK viene attivato da un aumento del rapporto AMP / ATP, inibendo così mTOR, una proteina chinasi coinvolta nel controllo della proliferazione cellulare e della crescita tumorale.
Sebbene il target diretto della metformina non sia noto, inibisce indirettamente il complesso I della catena di trasporto degli elettroni (2). Pertanto, la metformina compromette la produzione di ATP nei mitocondri, portando ad un aumento del rapporto AMP / ATP senza accumulo di ROS.
Il fattore di trascrizione SKN-1 / Nrf2 viene attivato durante il trattamento con metformina, con conseguente aumento dell’espressione di geni antiossidanti e conseguente protezione dal danno ossidativo.
La metformina aumenta la durata media e massima di diversi ceppi di topi femmine predisposti ad un’elevata incidenza di tumori mammari. Recentemente, molti laboratori, hanno testato interventi farmacologici come mimetici della RC che possono ritardare l’invecchiamento e l’incidenza di malattie legate all’età. Alcuni effetti metabolici della metformina assomigliano a quelli della RC, anche se l’assunzione di cibo è aumentata.
A livello biochimico, l’integrazione di metformina è associata all’inibizione dell’infiammazione cronica e alla riduzione dei marker di stress ossidativo, due fattori ben noti che compromettono la salute e la durata della vita.
Ci sono ora diversi lavori scientifici che dimostrano che gli effetti della metformina sulla trascrizione imitano il profilo di espressione genica degli animali della RC attraverso le vie regolatrici trascrizionali che controllano l’estensione della durata della vita.
Nell’insieme tutti questi farmaci sembrano insistere su meccanismi comuni che insistono sulle vie dell’autofagia e/o del metabolismo del glucosio e/o sulla funzione mitocondriale. Per quanto alcuni interventi sugli stili di vita, la dieta, l’esercizio fisico e i farmaci che abbiamo decritto sembrano essere efficaci non solo ad allungare la vita, ma soprattutto ad allungarla in salute, sono necessarie ulteriori ricerche per ottenere ulteriori informazioni sugli effetti a lungo termine di questi interventi da soli e in combinazione e chiarire la loro applicabilità agli esseri umani.
Le attuali epidemie di obesità, diabete e disturbi correlati costituiscono i principali ostacoli per un invecchiamento sano.
1) Rafael de Cabo, Didac Carmona-Gutierrez, Michel Bernier, Michael N. Hall and Frank Madeo. The Search for Antiaging Interventions: From Elixirs to Fasting Regimens. Cell 157, June 19, 2014.
2) Mohamad-Yehia El-Mir, Véronique Nogueira, Eric Fontaine, Nicole Avéret, Michel Rigoulet, Xavier Leverve.
Dimethylbiguanide Inhibits Cell Respiration via an Indirect Effect Targeted on the Respiratory Chain Complex I. Journal of Biological Chemistry, 275, Issue 1, 2000.
La Prof.ssa Maria Vittoria Barone, specializzata in Gastroenterologia, è stata dapprima Ricercatore e poi Professore Associato presso il Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali dell’Università degli Studi di Napoli Federico II.
E’ Responsabile scientifico del Laboratorio Europeo per Lo Studio delle Malattie Indotte da Alimenti (ELFID), interamente dedicato allo studio dell’interazione tra epitelio intestinale ed alimenti.
E’ autrice di circa 80 pubblicazioni su riviste internazionali peer review (H-index 34) ed è docente del corso di Laurea in Nutrizione Umana, del corso di laurea in Medicina e Chirurgia, della Scuola di Specializzazione in Pediatria e del Dottorato Sviluppo Accrescimento e Salute dell’Uomo.
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